Il nucleo abitato fu edificato alla fine del XIII secolo per iniziativa del Comune di Siena, che individuò la posizione strategica della valle fluviale come apertura verso il mare dei territori senesi. Il paese costituiva un vero e proprio borgo franco fortificato, in grado di adempiere a funzioni doganali e di libero scambio commerciale, attrezzato per la difesa della bassa Valle dell'Ombrone. Nel 1273 era già sede di un mercato settimanale. L'impianto urbanistico, articolato su due principali assi viari, tra loro perpendicolari, e contraddistinto da strade dritte, caratterizzano il centro come borgo novo, appositamente costruito in base ad una precisa pianificazione. Nel 1328 subì una prima distruzione ad opera di Castruccio Castracani e tra il 1333 e il 1335 furono restaurate e completate le mura cittadine dall'architetto Lando di Pietro.

Insieme a Siena, alla metà del XVI secolo entrò a far parte del Granducato di Toscana e nel 1555 venne distrutto dagli eserciti imperiali. Nel 1602 fu creato marchese di Paganico Antonio de' Medici, figlio naturale di Francesco I de' Medici. Nel 1630 il marchesato passò alla famiglia Patrizi di Siena trasferitasi poi a Roma, alla cui estinzione titoli e beni passarono ai Patrizi Naro Montoro.
Il centro è stato comune autonomo fino al 1928, anno di nascita dell'attuale comune di Civitella Paganico, di cui Paganico ne è frazione. Numerose sono le evidenze che testimoniano l'importanza di questo centro abitato nel passato. il cassero e le mura massicce che si vedono entrando in paese; la chiesa di San Michele e il palazzo Comunale, l'ordine della disposizione urbanistica. Una sosta in questo luogo ne varrà sicuramente la pena.